Подписан первый договор в Асти
22 декабря 1612 года скончался правивший в Мантуе и Монферрате герцог Франческо IV Гонзага, после которого не осталось наследников мужского пола. В Мантуе его преемником стал брат Фердинандо I Гонзага, однако Монферратское герцогство могло наследоваться по женской линии, что доказали, подняв исторические документы о том, как оно было присоединено к Мантуе — именно путём брака наследницы, последней из Палеологов. Фердинанду Гонзаге пришлось неохотно подтвердить права своей малолетней племянницы — дочери Франческо Марии, а Маргарита Савойская стала регентом Монферрата от имени своей трехлетней дочери.
Фердинандо Гонзага намеревался оставить владение своей племянницы в зоне своего влияния. Он планировал выдать замуж и Марию, и Маргариту. Однако отец Маргариты, савойский герцог Карл Эммануил I, предъявил права на Монферратское герцогство от имени своей внучки. Фердинандо Гонзага отказался вести переговоры, и это стало сигналом к войне.
22 апреля 1613 года савойский герцог вторгся в северную часть Монферратского герцогства и осадил Трино. 24 апреля он отбил нападение сил, присланных на подмогу из Казале-Монферрато, и 25 апреля начал артиллерийский обстрел города. 26 апреля Трино выбросил белый флаг.
В южной части Монферратского герцогства Александр Герини, губернатор Кераско, неожиданным ударом 22 апреля захватил Альбу.
Выступивший из Асти Карл Скалья, граф Верруанский, 23 апреля захватил город Монкальво и осадил замок. 8 мая гарнизон капитулировал, и ему было позволено отступить в Понтестуру.
Чтобы оправдать свои действия, Карл-Эммануил опубликовал манифест, который был направлен Папе Павлу V, императору Матвею, испанскому королю Филиппу III, французскому королю Людовику XIII, а также швейцарским кантонам и итальянским государствам.
После капитуляции Трино савойский герцог осадил Казале. Однако на помощь своему мантуанскому вассалу пришли испанцы, отправившие 500 человек из Понтестуры, а из Генуи с французским отрядом выступил Карл I Гонзага. Тогда Карл-Эммануил решил атаковать Ниццу.
Граф Сен-Жорж выдвинулся на Ниццу во главе армии из 17 тысяч человек; гарнизон Ниццы состоял из 2 тысяч солдат и 200 кавалеристов под командованием Де Мэнфруа де Кастильона. 14 мая савойцы начали установку осадной артиллерии. Город подвергался серьёзным атакам, однако 23 мая к нему на выручку подошли силы Карла Гонзага и Антуана де Лево, князя Асколийского. Граф Сен-Жорж оказался в сложной политической ситуации, так как полученные им инструкции требовали избегать конфликтов с Габсбургами. Ему пришлось снять осаду и отступить на свою территорию, при этом не поддаваясь на провокации Карла Гонзаги, пытавшегося спровоцировать конфликт между савойцами и испанцами.
Война в Пьемонте начала привлекать внимание крупных держав. Чтобы предотвратить вмешательство французских войск, представители противоборствующих сторон встретились в Милане, где был подписан договор, в соответствии с которым Карлу-Эммануилу давалось 6 дней на передачу австрийским представителям оккупированных им территорий Монферрата. Мария и Маргарита должны были отбыть к савойскому двору; судьба герцогства должна была быть решена на конференции через месяц после этого.
Однако мантуанский герцог отказался отпустить Марию в Савойю.
Герцог Лерма, ведавший внешней политикой Испании, направил в регион армию под командованием Шарля д’Анжена. 7 сентября 1613 года это 30-тысячное войско пересекло Сесию в Гизларенго, захватило Мотта-де-Конти и Брузненго, после чего встало лагерем в Карезане. Карл-Эммануил, у которого было лишь 10 тысяч человек, решил контратаковать, однако сражение закончилось в пользу испанцев. Тем не менее, возобновив боевые действия в Монферрате, савойцы имели преимущество во всех битвах вплоть до завершения кампании 1613 года.
То, что Савойя в одиночку выстояла против Испании, не потеряв ни единого города, вызвало приток под знамёна Карла-Эммануила добровольцев со всей Европы.
Испанский губернатор Милана Хуан де Мендоса-и-Веласко направил войска в Асти, куда для противодействия им отправился и герцог Савойский. Тем временем в Геную на неаполитанских галерах прибыл отряд под командованием Альваро де Бассана, который 16 ноября осадил Империю; спешивший на подмогу городу савойский флот задержался до 29 ноября, и город, исчерпав возможности к обороне, капитулировал. После этого испанцы осадили Боргомаро. В ответ на это граф Сен-Жорж захватил Цуккарелло, но испанцы не стали отвлекаться, и Боргомаро капитулировал 4 января 1614 года. Затем испанцы захватили Прела.
Шарль д’Анжен и папский нунций Джулио Савелли предложили своё посредничество в переговорах о мире, на которое согласился герцог Савойский, но испанский губернатор Милана отверг предложенный ему проект мирного соглашения. Однако после того, как сын Карла-Эммануила Томас Савойский-Кариньян вторгся в Ломеллину и взял Кандию, ему пришлось изменить своё мнение, и 1 декабря 1614 года мирный договор был подписан. Согласно его условиям, следовало вернуть все захваченные территории, освободить пленных и распустить армии, а спор между Савойей и Мантуей должен был быть разрешён на мирной конференции в течении 6 месяцев.
Испанское правительство было неудовлетворено условиями договора, и приказало губернатору Милана вернуться в Пьемонт во главе армии. Однако курьер, везший инструкции, был перехвачен в районе Ниццы савойским корсаром, и имевшиеся при нём бумаги были переправлены в Турин. Карл-Эммануил тут же известил Францию, Рим и Венецию о намерениях испанцев, а сам начал готовиться к новой кампании.