В 1243 году в Алькарасе между тайфой Мурсии и королевством Кастилии и Леона был подписан договор, одним из следствий которого стало восстановление в 1250 году старого собора в Картахене, так как в этом городе издревле существовала епископская кафедра, и всё еще проживало немалое число христиан.
После того, как в 1266 году король Хайме I Завоеватель подавил восстание мусульман и завоевал Мурсию, он преобразовал Великую мечеть, или Альхамия, в храм в честь Пресвятой Девы Марии. В 1291 году здание мечети было разобрано, и началось строительство церкви. По приказу короля Санчо IV, в ответ на просьбу епископа и без благословения Папы кафедра епархии Картахены была перенесена в Мурсию, но епархия сохранила прежнее название.
В 1385 году состоялась закладка фундамента нового собора, а в начале 1388 года было начато строительство. Но только в 1394 году началось полномасштабное строительство, которое завершилось в октябре 1467 года. 24 января 1465 года Папа Павел II признал за храмом статус собора. Тем не менее, строительство продолжалось вплоть до XVIII века, что отразилось в сплетении нескольких архитектурных стилей во внешнем облике и внутреннем убранстве храма.
В 1854 году собор перенес страшный пожар, который разрушил оригинальный алтарь и хоры. Новый алтарь был воссоздан в готическом стиле. Под органом были установлены ниши в стиле платереско XVI века из монастыря Сан-Мартин-де-Вальдеглесиас, пожертвованные собору королевой Изабеллой II.
В часовне с правой стороны от алтаря погребены сердце и внутренние органы короля Альфонса X Мудрого, согласно его завещанию, в качестве подарка и доказательства его любви к Мурсии, в благодарность за верность, которую продемонстрировали королю местные жители.