Греческая делегация после Ферраро-Флорентийского собора вернулась в Константинополь

По словам историка Дуки, встреча их была безрадостной и на вопрос «победили ли мы?» они ответили:

Продали мы веру нашу, променяли благочестие на нечестие; изменив Святым Дарам, стали азиматами-опресночниками.

Константинопольский патриарх Иосиф II скончался в 1439 году во Флоренции, и по возвращении императора в Константинополь место предстоятеля было предложено Марку, но он отказался принять патриаршее достоинство. Патриархом был избран Митрофан II, являвшийся сторонником унии. Византолог Г.А. Острогорский пишет:

Решения, принятые на Соборе во Флоренции, не имели никакого значения. Византийский народ был против постановлений Феррары и Флоренции со страстным фанатизмом, и в то время как все увещания сторонников Унии игнорировались, пламенные проповеди Марка Евгеника везде находили восторженный отклик.

Вокруг Марка сплотилась многочисленная партия не признавших унию, многие из подписавших буллу епископов взяли свои подписи обратно. Отрицательное мнение Марка об унии было поддержано монастырями, имевшими большое духовное влияние на православное население.

Недолго пробыв в Константинополе, Марк 15 мая 1440 года уезжает в свою митрополию в Эфес. Оттуда он направлял многочисленные послания против унии, которые настроили против него императора Мануила. Также святитель начал восстанавливать церковную жизнь города, находившегося под властью турок. Жизнь в Эфесе для Марка не была спокойной, и он решил покинуть город. В своём письме к иеромонаху Феофану от 16 июня 1441 года он писал:

…там я не нашёл никакого успокоения и тяжко переболел, и бедствуя от нечестивых и подвергаясь напастям по той причине, что я не имел мандата от властей, я ушёл оттуда с намерением отправиться на Святую Гору.

Согласно синаксарю Иоанна Евгеника, когда корабль, на котором плыл Марк, пристал к острову Лемносу, митрополит был арестован по указанию императора и заточён в местную крепость Мундрос, в которой провёл два года. В этот период не перестал вести переписку, в которой по-прежнему резко критиковал унию и призывал верующих держаться православия.

В августе 1442 года Марк был освобождён из крепости и вернулся в Константинополь, где продолжил свою борьбу с унией. Григорий III Мамма, бывший в последние годы жизни Марка константинопольским патриархом, придерживался унии и был противником Марка. Несмотря на это, по свидетельству великого ритора Мануила,

…он подъявши многие труды и из обманутых там одних вновь обративши, в том числе и самого приснопамятного царя…

О перемене взглядов императора пишет и сам Марк:

Император… открыто говорит, что кается в совершившемся и слагает вину на покорившихся и подписавших Унию.

…как в течение всей моей жизни я был в разделении с теми, так — и во время отшествия моего, да и после моей смерти, я отвращаюсь от обращения и единения с ними и клятвенно заповедую, чтобы никто не приближался ни к моему погребению, ни к могиле моей…

Скончался Марк 23 июня 1444 года в Константинополе. По свидетельству Иоанна Евгеника, смерти предшествовала 14-дневная агония:

Проболел он 14 дней, причём сама болезнь, как он сам говорил, оказывала на него то же действие, что и те железные орудия пыток, какие применялись палачами по отношению к святым мученикам, и которые как бы опоясывали ребра и внутренности, сжимали их и оставались прикрепленными в таком состоянии и причиняли совершенно невыносимые боли.

Умирая, Марк обратился к присутствующим с напутственным словом, записанным Георгием Схоларием, в котором он даже в момент смерти проявляет себя как непримиримый борец с унией. В этом же слове Марк напутствует будущего патриарха Георгия Схолария стать вместо него борцом за веру. Святитель был погребён в Манганской обители в Константинополе.