Папа Иннокентий IV с триумфом вошел в Неаполь
Папское вмешательство в дела императора и светских князей негативно сказывалось на благосостоянии Церкви. Налогообложение в Папской области возросло, жалобы жителей становились все громче.
В августе 1253 года, после долгих раздумий, Иннокентий, наконец, утвердил устав нищенствующего ордена клариссинок, основанного Кларой Ассизской.
В 1246 году Эдмунд Рич, бывший архиепископ Кентерберийский, был объявлен святым. В 1250 году Иннокентий провозгласил благочестивую королеву Маргариту Эдинбургскую, жену короля Малкольма III, угодницей. Священник-доминиканец Пётр Веронский, замученный альбигойцами в 1252 году, был объявлен мучеником, как и Станислав Щепановский, архиепископ Кракова, в 1253 году.
15 мая 1252 года издал папскую буллу Ad extirpanda, разрешавшую католической инквизиции пытать подозреваемых в ереси.
Остальная часть жизни Иннокентия была в значительной степени посвящена свержению Манфреда Сицилийского, побочного сына Фридриха II, которого города и дворянство признали преемника его отца. Иннокентий задался целью включить все Сицилийское королевство в Папскую область, но ему не хватало необходимой экономической и политической власти. После неудачного соглашения с Карлом Анжуйским он предложил сицилийскую корону Эдмунду, девятилетнему сыну короля Генриха III Английского.
В 1254 году Иннокентий отлучил другого сына Фридриха II, Конрада IV, короля Германии, но последний умер через несколько дней после наделения Эдмунда правами на корону. Иннокентий переехал в Ананьи ждать реакции Манфреда на эти события. Манфред, вероятно, решил выиграть время и пошел на переговоры с папой, признал его своим сюзереном, получив взамен звание папского викария в южной Италии. Иннокентий в этот период фактически стал правителем большей части полуострова, а 27 октября 1254 года с триумфом вошел в Неаполь.
У Манфреда, очевидно, не выдержали нервы, и он решил организовать сопротивление, поддерживаемый своими верными сарацинскими войсками, которые стали устраивать беспорядки против власти папы. Уже будучи тяжело больным, Иннокентий в Неаполе услышал о победе Манфреда в Фодже над папскими войсками. Эта весть, как считается, окончательно подорвала здоровье папы, и он умер 7 декабря 1254 года.