Людовик и Фердинанд подписали мирный договор в Блуа
Людовик XII, как и его предшественник, имел династические претензии на короны Неаполя и Милана. Предварительно французский король договорился о военной помощи с Венецией и о нейтралитете c Флоренцией, императором и папой. В 1499 Людовик XII вторгся в Миланское герцогство и занял его практически без сопротивления. Герцог Лодовико Моро бежал в Тироль, где с помощью императора Максимилиана I набрал небольшую наёмную армию из швейцарцев и в 1500 году отбил свою столицу, обороняемую примкнувшим к французам Джан Джакомо Тривульцио. Однако вскоре французы одержали верх над швейцарцами и пленили Лодовико Моро. Ломбардия перешла под власть Франции, а Людовик XII провозгласил себя герцогом Миланским. 13 октября 1501 года был подписан Трентский договор между Людовиком XII и Максимилианом I, согласно которому Священная Римская империя признала все французские завоевания в северной Италии.
Под впечатлением своей быстрой победы Людовик предложил Фердинанду союз против Неаполя с целью раздела этого королевства. Фердинанд с готовностью согласился, и 11 ноября 1500 года в Гранаде был заключён секретный договор, согласно которому Фердинанд должен был поддержать французские претензии на неаполитанскую корону, получив за это впоследствии часть неаполитанских земель.
В 1501 году французские войска вторглись на территорию Неаполя, а испанский экспедиционный корпус высадился в Калабрии. Неаполитанский король Федериго сдался на милость победителей. К 1502 году Южная Италия оказалась разделённой между Францией и Испанией. В то же время Чезаре Борджиа захватил Романью и Урбино, создав централизованное государство в Средней Италии, и вступил в войну с Флоренцией. Однако два короля поссорились из-за добычи: требование Фердинанда признать его королём и Сицилии, и Неаполя, привело к войне между Францией и Испанией. После того, как в 1503 году испанская армия под командованием Гонсало де Кордовы разбила французов в битве при Чериньоле и битве при Гарильяно, Людовику пришлось вернуться в Ломбардию.
31 января 1504 года Людовик и Фердинанд подписали мирный договор в Блуа, согласно которому Франция признала Неаполитанское королевство владением Испании, но сохранила за собой Ломбардию и Геную. В результате Южная Италия перешла под власть испанского короля, в Северной сохранилась гегемония Франции, а в Средней Италии была восстановлена власть папы римского.
Также государством, извлекшим выгоду из этой войны, была Венеция, получившая после падения Милана значительные территории Ломбардии, Неаполя, ряд апулийских портов.