Ги Бургундский был интронизирован во Вьенне, как Калискт II
Ги был четвертым сыном Гильома I Великого, графа Бургундии, и близким родственником Людовика VI Французского, двоюродным братом Ардуина, короля Италии. Его сестра, Гизела, была замужем за Гумбертом II, графом Савойским, а затем - за Раньери Монферратским; другая сестра, Мод, была женой Эда I, герцога Бургундского. Его брат Раймунд Бургундский был женат на Урраке, наследнице Леона, и отцом будущего короля Альфонсо VII Леонского. Его брат Гуго был архиепископом Безансона.
В 1088 году Ги был назначен архиепископом Вьеннским и в этом статусе принял участие в борьбе за инвеституру. Как архиепископ он был назначен папским легатом во Францию папой Пасхалием II. Пасхалий под давлением императора Священной Римской империи Генриха V в 1111 году уступил большую часть папских прерогатив, которых добился папа Григорий VII. Ги с родственниками в Бургундии и Франш-Конте возглавил про-папскую оппозицию императору.
По возвращении во Францию Ги немедленно созвал собрание французских и бургундских епископов в Вьенне, где императорские претензии на рукоположение духовенства были осуждены как еретические, а Генрих V отлучен на том основании, что он вымогал уступки у Пасхалия с помощью насилия. Эти указы были направлены папе с просьбой о подтверждении, которое было получено 20 октября 1112 года.
Во время ожесточенных столкновений между Генрихом V и преемником Пасхалия II, Геласием II, папа римский был вынужден бежать из Рима. Геласий в итоге скончался в аббатстве Клюни 29 января 1119 года. Там же архиепископ Ги Бургундский, который даже не был кардиналом, был избран папой 2 февраля 1119 года. Девять кардиналов приняли участие в выборах. Большинство остальных кардиналов были в Риме. Он был интронизирован во Вьенне 9 февраля 1119 года как Калискт II.
Вначале казалось, что новый папа готов вести переговоры с Генрихом V, который принял папское посольство в Страсбурге и отказался от поддержки антипапы Григория VIII, провозглашенного в Риме. Было решено, что папа и император должны встретиться в Шато-де-Муссон, недалеко от Реймса, и в октябре Каликст открыл совет в Реймсе с участием Людовика VI и большинства баронов Франции, а также более четырехсот епископов и настоятелей. Генрих V лично прибыл в Муссон, но не один, как было предусмотрено, а с армией из более тридцати тысяч человек.
Каликст II, опасаясь, что эта сила, вероятно, будет использоваться для оказания давления, остался в Реймсе. Там он тщетно пытался добиться примирения между братьями Генрихом I Английским и Робертом II, герцогом Нормандии. Совет тем временем принял указы против светской инвеституры и симонии. Поскольку никаких компромиссов между императором и папой не было достигнуто, 30 октября 1119 года Генрих V и его антипапа были торжественно отлучены.
По возвращении в Италию, где Григорий VIII был поддержан в Риме имперскими силами и итальянскими союзниками императора, Каликст II сумел одержать верх в борьбе за престол. С помощью норманнских князей он осадил город Сутри, где находился антипапа, и вынудил жителей выдать своего противника, которого заключил в тюрьму возле Салерно, и затем - в крепость Фумо.
В 1120 году Каликст II издал папскую буллу Sicut Judaeis с изложением официальной позиции папства в отношении обращения с евреями. Это было обусловлено Первым крестовым походом, в ходе которого более пяти тысяч евреев были убиты крестоносцами. Булла была направлена на защиту евреев и повторила позицию папы Григория I, что евреи имеют право на "их законное свободу". Булла запретила христианам под страхом отлучения от церкви принуждать евреев к переходу в христианскую веру, причинять им вред, мешать их обрядам и празднованиям.
Эта булла была впоследствии подтверждена папами Александром III, Целестином III, Иннокентием III, Гонорием III, Григорием IX, Иннокентием IV, Александром IV, Урбаном IV, Григорием X, Николаем III, Мартином IV, Гонорием IV, Николаем IV, Климентом VI, Урбаном V, Бонифацием IX, Мартином V и Николаем V.
Самым важным делом Каликста было заключение с Генрихом V Вормского конкордата, положившего конец пятидесятилетнему спору за инвеституру.
Установив свою власть в Италии, папа Каликст решил вновь открыть переговоры с Генрихом V по вопросу об инвеституре. Генрих V стремился положить конец полемике, которая вредила императорской власти в Германии. Посольство трех кардиналов был послано Каликстом в Германию, и в октябре 1121 года в Вюрцбурге были начаты переговоры об окончательном урегулировании проблемы инвеституры. На совете было решено, что перемирие должно быть объявлено в Германии, а Церковь должна сохранить свободное использование своих владений, и что церковные земли, занятые императором, должны быть возвращены.
Эти решения были доведены до Каликста, который посла легата Ламберта для участия синоде в Вормсе, где 23 сентября 1122 года был заключен Вормсский конкордат. Император отказался от своих претензий инвеституру кольцом и посохом и провозгласил свободу выборов епископов. Папа, со своей стороны, признал, что епископы должны получить инвеституру и скипетром, что епископские выборы должны проводиться в присутствии императора или его представителей, что в случае спорных ситуаций при избрании император будет иметь право голоса. В Бургундии и Италии папа сохранял право исключительной инвеституры - без согласия императора. В результате этого конкордата император сохранил в своих руках инструменты воздействия на выборы епископов в Германии, но отказался от многого в отношении епископских выборов в Италии и Бургундии.
На Латеранском соборе 18 марта 1123 года торжественно подтвердившем конкордат, папа постановил, что всякий, кто обещал идти крестоносцем против неверных и не исполнил этого обещания, подвергается годичному отлучению от церкви. Решения собора также были направлены против церковных грабителей и подделки церковных документов.
Каликст II посвятил последние несколько лет своей жизни попыткам установить папский контроль над Кампаньей и установить примат Вьеннского архиепископа над Арльской кафедрой. Он также перестроил церковь Санта-Мария-ин-Космедин в Риме. От Каликста осталось несколько писем и жизнеописаний святых.
Калликст умер 13 декабря 1124 года в Латеранском дворце от лихорадки.