Под Скио сошлись в битве войско Венецианской республики и армия Священной лиги

21 февраля 1513 года скончался папа Юлий II. Его преемником был избран кардинал Джованни Медичи, принявший имя Лев X. Венецианский дож Лоредано сразу же послал Льву X поздравления со вступлением на престол, и вскоре после этого отправил ему официальное приглашение присоединиться к Блуаскому соглашению.

Однако новый папа знал, что французы, вернувшись в Милан, будут настаивать на возвращении им Пармы и Пьяченцы, от которых его престиж не позволит добровольно отказаться. Отклонив это предложение, папа возобновил союз с Максимилианом. В начале мая в Италию вступила французская армия, которой командовали Джан Джакомо Тривульцио. В Ломбардию венецианцы и французы прибыли почти одновременно. Массимилиано Сфорца, меньше года просидевший на миланском троне, уже лишился популярности у своих подданных. Сфорце остались верны только два города — Комо и Новара. Французская армия двинулась на Новару, и гарнизон поспешил укрыться в городе.

В случае осады Новара, скорее всего, не устояла бы, но в ночь на 6 июля швейцарцы решились на упреждающую атаку, и напали на лагерь французов. В сражении при Новаре французские войска были полностью разбиты и в панике покинули Италию. Массимилиано Сфорца вернулся в Милан, и те города, что ещё недавно перешли на сторону врага, теперь с восторгом вновь провозгласили его своим господином. Венецианцы был вынужден отойти к реке Адидже. Он надеялся удержать берег реки, но когда до него дошли известия о том, что армия Священной лиги под командованием Кардоны идёт на Венето, он поспешил обратно, чтобы оборонять Падую.

Таким образом он спас город, но Кардона пробился к самым берегам лагуны, спалил Фузину, Местре и Маргеру, и даже сделал несколько угрожающих выстрелов по Венеции. Однако благодаря нескольким километрам мелководья город был вне досягаемости для испанских пушек. У Кардоны не было кораблей, и спустя день-два ему пришлось увести армию обратно. Венецианцы последовали за ним, не желая, чтобы враг ушёл на зимние квартиры целым и невредимым.

7 октября 1513 года обе армии встретились под Скио, расположенным в нескольких милях к северо-западу от Виченцы, где ломбардская равнина переходит в альпийские предгорья. Это была тяжелая битва, но в конце концов нерегулярная армия Альвиано, состоявшая из добровольцев, несмотря на весь свой энтузиазм, не смогла тягаться с профессионалами Кардоны. Сначала венецианцы отступили; затем внезапно это отступление превратилось в поспешное бегство. Кому-то удалось спастись, но многие, настигнутые испанцами под стенами Виченцы, погибли во время бегства. Проведитор Андреа Лоредано, родственник дожа, был схвачен и хладнокровно убит.

Когда эти новости дошли до Риальто, венецианцы от стыда не могли поднять головы..1514 год прошёл в непрерывных боевых действиях, не принесших заметных результатов. Французы были заняты отражением атак англичан на севере и швейцарцев на востоке. Лев X, занятый Латеранским собором, не возобновлял военных действий. Фактически, ситуация зашла в тупик.1 января 1515 года в Париже умер король Людовик XII. Новым королём Франции стал Франциск I, который выразил намерения относительно Италии, приняв во время коронации титул герцога Миланского.

В июле новый король собрал в армию из 50 тысяч кавалеристов и 60 тысяч пехотинцев, которую возглавили Ла Палис, Тривульцио и виконт де Лотрек. Чтобы противостоять новому завоевателю, собралось четыре армии: папские силы, под командованием Джулиано Медичи, испанцы Кардоны, миланские войска Массимилиано Сфорца и сильный отряд швейцарцев. Испанская армия отправилась к Вероне, чтобы не дать венецианцам соединиться со своими французскими союзниками; папские силы двинулись к реке По, чтобы защитить Пьяченцу; швейцарцы и миланцы двинулись в горы и заняли позиции у входов в два главных ущелья — Мон-Сени и Мон-Женевр — через которые, как ожидалось, должна была пройти французская армия.

Однако старый Тривульцио по рождению был миланцем и полвека сражался в Италии: он не пошёл ни одним из предполагаемых перевалов, а вместо этого проник в Италию через долину Стура. К тому времени, когда швейцарцы осознали, что произошло, армия Тривульцио была на пути в Милан. Однако Тривульцио не напал на город сразу, предпочтя занять позицию у Мариньяно в надежде, что венецианцы каким-то образом ухитрятся обойти Кардону и присоединятся к нему. Швейцарцы, перегруппировавшись в Милане, решили повторить тактику сражения при Новаре.

13 сентября они обрушились на французский лагерь. К концу первого дня исход был неясен, и по взаимному согласию сторон за два часа до полуночи битва прекратилась. На следующий день швейцарцы вновь яростно набросились на французов. Когда французы были уже близки к отступлению, подошли венецианцы, сумевшие ускользнуть от испанцев. В битве при Мариньяно пало около десяти тысяч швейцарцев, почти все остальные были серьёзно ранены, хотя и сумели вернуться в Милан. После такого разгрома не могло быть и речи о том, что Массимилиано Сфорца удержит Милан.

4 октября французы официально вступили во владение городом. Два месяца спустя Лев X и Франциск I встретились в Болонье и заключили соглашение, по которому папа отказался от Пармы и Пьяченцы (а также вернул Модену и Реджо герцогу Феррарскому. В августе 1516 года внук Изабеллы и покойного Фердинанда — Карл V — заключил сепаратный мир с Франциском I, признавая его права на Милан в обмен на признание французами претензий Испании на Неаполь. Таким образом Италия была разделена на 4 зоны: север Италии разделили между собой Франция и Венеция, центральная Италия стала зоной влияния папы римского, а юг Италии остался под властью Испании.