Конклав избрал Джулио Медичи папой римским Климентом VII
После смерти Льва X в 1521 году кардинал Медичи считался главным кандидатом в его преемники. Хотя не смог добиться тиары для себя или своего союзника Алессандро Фарнезе, он сыграл ведущую роль в неожиданном избрании Адриана VI. После смерти Адриана VI 14 сентября 1523 года Медичи, наконец, после двухмесячных споров, удалось добиться своего избрания папой под именем Климента VII. Его понтификат, продолжавшийся 11 лет, был чередой непрерывных поражений и неудач.
После избрания Климент VII послал архиепископа Капуи, Николая фон Шёнберга, к королям Франции, Испании и Англии, чтобы закончить Итальянские войны. Но его попытка не удалась.
Завоевание Франциском I Милана в 1524 году во время его итальянского похода 1524—1525 годов побудило папу выйти из союза с немцами и испанцами и вступить в союз с другими итальянскими князьями, в том числе Венецианской республикой, и Францией в январе 1525 года. Этот договор оформил окончательное присоединение к Папской области Пармы и Пьяченцы, закрепило господство Медичи во Флоренции и возможность свободного прохода французских войск в Неаполь. Этот успех папской политики вскоре сменился разочарованием. Через месяц Франциск I был разгромлен и пленен в битве при Павии, и Климент VII вернулся к своим прежним договоренностям с императором Карлом V, подписав союз с вице-королём Неаполя.
Однако когда Франциск I был освобожден после заключения Мадридского договора, папа вновь сменил вектор политики: он вошёл в Коньякскую лигу с Францией, Венецией и Франческо Сфорца Миланским. Климент VII сделал выпад против Карла V, который в ответ назвал его «волком» вместо «пастуха» и пригрозил переходом в лютеранство.
Не обладая никакими дипломатическими способностями, он ввязался в переговоры с Францией, Венецией и Миланом против возрастающего могущества Габсбургов. Армия Карла V оказалась сильнее. Германские войска прорвались в Рим и подвергли город такому разорению, какого он не испытывал со времен нашествия варваров. Разрушение столицы христианства, известное в истории как «Разграбление Рима», закрыло эру папства эпохи Возрождения. Климент VII пересидел осаду за толстыми стенами Замка св. Ангела.
По прошествии семи месяцев он признал испано-германское господство на Апеннинском полуострове, а в 1530 признал за Карлом V право на императорскую корону. Чтобы не лишиться полностью поддержки французов, Климент уговорил свою внучатую племянницу Екатерину Медичи вступить в брак с сыном Франциска I Генрихом II. Между тем, во Флоренции республиканские враги Медичи воспользовались хаосом, чтобы изгнать семью папы из города.
Впоследствии папа проводил политику подчинения императору, стремясь, с одной стороны, побудить его преследовать лютеран в Германии, а с другой — избежать новых бедствий для Рима.
В последние годы понтификата Климента VII произошёл раскол между английской и римской церквями. К концу 1520-х годов, король Генрих VIII требовал признать недействительным его брак с Екатериной Арагонской. Сыновья супругов умерли в младенчестве, что угрожало будущему династии Тюдоров, хотя Генрих имел дочь, Марию Тюдор. Генрих утверждал, что отсутствие наследника мужского пола связано с «омрачением его брака в глазах Бога». Екатерина была вдовой его брата, но брак был бездетным, таким образом, брак не противоречил тогдашним законам, который запрещает такие союзы, только если в результате брака рождались дети. Кроме того, было дано специальное разрешение от папы Юлия II, чтобы позволить свадьбу. Генрих утверждал, что его брак никогда не был в силе, и в 1527 году попросил папу Климента аннулировать брак, но папа отказался. По католическому учению, законно заключённый брак нерушим до смерти. Окружение короля решило не обращать внимания на папу, но в октябре 1530 года на встрече духовенства и юристов пришли к выводу, что английский парламент не может уполномочить архиепископа Кентерберийского действовать против запрета папы.
Генрих провёл церемонию бракосочетания с любовницей, Анной Болейн, в конце 1532 или в начале 1533 года. Брак был облегчён смертью архиепископа Кентерберийского Уильяма Ворхэма, друга папы, после чего Генрих убедил Климента назначить Томаса Кранмера, друга семьи Болейн, его преемником. Папа даровал папские буллы, необходимые для возведения Кранмера, но также потребовал, чтобы Кранмер принял присягу на верность папе до своего освящения. Законы, принятые при Генрихе, гласили, что епископы могут быть освящены без папского утверждения. В итоге Томас Кранмер был освящён, заявив, что он принял присягу папе. Кранмер был готов аннулировать брак короля с Екатериной. Папа ответил на это анафемой Генриху и Кранмеру.
Отделение английской церкви от папства имело, однако, более глубокие истоки как в традициях христианства на Британских островах, так и в чрезмерном автократизме папства.
В том же году «Закон первых плодов и десятин» передал налоги на церковные доходы в английскую казну. В конечном счёте Генрих провёл через английский Парламент Акт о супрематии, который установил независимость церкви Англии.
Во время своего полугодового тюремного заключения в 1527 году Климент VII отрастил бороду в знак траура по разграблению Рима. Это было нарушением канонического закона, требовавшего от священников быть гладко выбритыми. Однако прецедент существовал и до того: папа Юлий II в течение девяти месяцев носил бороду в 1511—1512 годах в знак траура по поводу потери папского города Болонья.
В отличие от Юлия II, Климент VII сохранил бороду до своей смерти в 1534 году, и его примеру последовали его преемник, Павел III, и ещё двадцать четыре понтифика, вплоть до Иннокентия XII, который умер в 1700 году.
К концу своей жизни Клемент VII вновь склонился к союзу с французами, который не состоялся из-за его смерти 25 сентября 1534 года. Он был похоронен в Санта-Мария-сопра-Минерва. Резко уменьшившееся после перенесённого поражения население Рима не оплакивало его.